Mosquiteiros contendo o piretroide clofenpir (CFP) e o piretroide piperonil butóxido (PBO) estão sendo promovidos em países endêmicos para melhorar o controle da malária transmitida por mosquitos resistentes a piretroides. O CFP é um pró-inseticida que requer ativação pela monooxigenase do citocromo P450 (P450) do mosquito, e o PBO aumenta a eficácia dos piretroides ao inibir a ação dessas enzimas em mosquitos resistentes a piretroides. Assim, a inibição do P450 pelo PBO pode reduzir a eficácia dos mosquiteiros com piretroide-CFP quando usados na mesma residência que mosquiteiros com piretroide-PBO.
Dois testes experimentais em cabine foram conduzidos para avaliar dois tipos diferentes de redes mosquiteiras impregnadas com piretroide-CFP (Interceptor® G2, PermaNet® Dual) isoladamente e em combinação com redes mosquiteiras impregnadas com piretroide-PBO (DuraNet® Plus, PermaNet® 3.0). Implicações entomológicas do uso: Resistência a piretroides em populações de vetores no sul do Benin. Em ambos os estudos, todos os tipos de tela foram testados em tratamentos com tela simples e dupla. Bioensaios também foram conduzidos para avaliar a resistência a piretroides em populações de vetores na cabana e para estudar a interação entre CFP e PBO.
A população de vetores mostrou-se sensível ao CFP, mas apresentou altos níveis de resistência a piretroides, resistência essa que foi superada pela pré-exposição ao PBO. A mortalidade dos vetores foi significativamente reduzida em cabanas que utilizavam uma combinação de redes contendo piretroide-CFP e redes contendo piretroide-PBO, em comparação com cabanas que utilizavam apenas duas redes contendo piretroide-CFP (74% para Interceptor® G2 vs. 85%, PermaNet® Dual 57% vs. 83%, p < 0,001). A pré-exposição ao PBO reduziu a toxicidade do CFP em bioensaios em frasco, sugerindo que esse efeito pode ser devido, em parte, ao antagonismo entre CFP e PBO. A mortalidade dos vetores foi maior em cabanas que utilizavam combinações de redes contendo piretroide-CFP em comparação com cabanas sem redes contendo piretroide-CFP e quando as redes contendo piretroide-CFP foram utilizadas isoladamente, em pares. Quando usados em conjunto, a mortalidade é mais alta (83-85%).
Este estudo demonstrou que a eficácia das telas de piretroide-CFP foi reduzida quando utilizadas em combinação com as telas de mosquiteiro impregnadas com inseticida (ITN) de piretroide-PBO, em comparação com o uso isolado, enquanto a eficácia das combinações de telas contendo piretroide-CFP foi maior. Esses resultados sugerem que priorizar a distribuição de redes de piretroide-CFP em relação a outros tipos de redes maximizará os efeitos do controle vetorial em situações semelhantes.
As redes mosquiteiras impregnadas com inseticida (RMI) contendo inseticidas piretroides tornaram-se a principal ferramenta de controle da malária nas últimas duas décadas. Desde 2004, aproximadamente 2,5 bilhões de redes mosquiteiras impregnadas com inseticida foram fornecidas à África Subsaariana [1], resultando em um aumento na proporção da população que dorme sob redes mosquiteiras impregnadas com inseticida de 4% para 47% [2]. O efeito dessa implementação foi significativo. Estima-se que aproximadamente 2 bilhões de casos de malária e 6,2 milhões de mortes foram evitados em todo o mundo entre 2000 e 2021, com análises de modelagem sugerindo que as redes mosquiteiras impregnadas com inseticida foram um fator importante para esse benefício [2, 3]. No entanto, esses avanços têm um preço: a evolução acelerada da resistência aos piretroides nas populações de vetores da malária. Embora as redes mosquiteiras tratadas com inseticida piretroide ainda possam fornecer proteção individual contra a malária em áreas onde os vetores apresentam resistência a piretroides [4], estudos de modelagem preveem que, em níveis mais altos de resistência, as redes mosquiteiras tratadas com inseticida reduzirão o impacto epidemiológico [5]. Assim, a resistência a piretroides é uma das ameaças mais significativas ao progresso sustentável no controle da malária.
Nos últimos anos, uma nova geração de mosquiteiros impregnados com inseticida, que combinam piretroides com um segundo composto químico, foi desenvolvida para melhorar o controle da malária transmitida por mosquitos resistentes a piretroides. A primeira nova classe de mosquiteiros impregnados com inseticida contém o sinergista piperonil butóxido (PBO), que potencializa os piretroides neutralizando enzimas de desintoxicação associadas à resistência a piretroides, particularmente a eficácia das monooxigenases do citocromo P450 (P450s) [6]. Mosquiteiros tratados com fluprona (CFP), um inseticida azólico com um novo mecanismo de ação que visa a respiração celular, também se tornaram disponíveis recentemente. Após a demonstração de um impacto entomológico aprimorado em testes piloto em cabanas [7, 8], uma série de ensaios clínicos randomizados por conglomerados (ECRC) foi conduzida para avaliar os benefícios para a saúde pública desses mosquiteiros em comparação com mosquiteiros tratados com inseticida usando apenas piretroides e fornecer as evidências necessárias para subsidiar as recomendações políticas da Organização Mundial da Saúde (OMS) [9]. Com base em evidências de melhor impacto epidemiológico de ensaios clínicos randomizados controlados (ECR) em Uganda [11] e Tanzânia [12], a OMS endossou mosquiteiros tratados com inseticida piretroide-PBO [10]. O mosquiteiro tratado com piretroide-CFP também foi publicado recentemente após ECR paralelos em Benin [13] e Tanzânia [14] mostrarem que o protótipo de mosquiteiro tratado com inseticida (Interceptor® G2) reduziu a incidência de malária infantil em 46% e 44%, respectivamente. [10].
Na sequência dos esforços renovados do Fundo Global e de outros grandes doadores para o combate à malária, visando enfrentar a resistência aos inseticidas através da aceleração da introdução de novas redes mosquiteiras [15], as redes mosquiteiras com piretroides-PBO e piretroides-CFP já estão sendo utilizadas em áreas endêmicas. Substituem as redes mosquiteiras tratadas com inseticidas tradicionais que utilizam apenas piretroides. Entre 2019 e 2022, a proporção de redes mosquiteiras com piretroides-PBO fornecidas à África Subsaariana aumentou de 8% para 51% [1], enquanto as redes mosquiteiras com piretroides-PBO, incluindo as redes com piretroides-CFP, redes mosquiteiras de “dupla ação”, deverão representar 56% das remessas. Espera-se que entrem no mercado africano até 2025 [16]. À medida que as evidências da eficácia das redes mosquiteiras com piretroides-PBO e piretroides-CFP continuam a crescer, espera-se que essas redes se tornem mais amplamente disponíveis nos próximos anos. Assim, existe uma necessidade crescente de preencher as lacunas de informação relativas à utilização ideal de mosquiteiros tratados com inseticida de nova geração, de forma a obter o máximo efeito quando a sua utilização for implementada em larga escala.
Considerando a proliferação simultânea de mosquiteiros impregnados com piretroides CFP e PBO, o Programa Nacional de Controle da Malária (PNCM) tem uma questão operacional de pesquisa: a eficácia dos mosquiteiros impregnados com PBO será reduzida? A razão para essa preocupação reside no fato de que o PBO age inibindo as enzimas P450 dos mosquitos [6], enquanto o CFP é um pró-inseticida que requer ativação pelas P450 [17]. Portanto, hipotetiza-se que, quando mosquiteiros impregnados com piretroides CFP e mosquiteiros impregnados com piretroides CBO são utilizados na mesma residência, o efeito inibitório do PBO sobre a P450 pode reduzir a eficácia dos mosquiteiros impregnados com piretroides CFP. Diversos estudos laboratoriais demonstraram que a pré-exposição ao PBO reduz a toxicidade aguda do CFP para os mosquitos vetores em bioensaios de exposição direta [18,19,20,21,22]. Contudo, ao conduzir estudos entre diferentes redes de mosquiteiros em campo, as interações entre esses produtos químicos serão mais complexas. Estudos não publicados examinaram os efeitos do uso conjunto de diferentes tipos de mosquiteiros tratados com inseticida. Portanto, estudos de campo que avaliem o impacto do uso combinado de mosquiteiros tratados com piretroide-CFP e piretroide-PBO na mesma residência ajudarão a determinar se o potencial antagonismo entre esses tipos de mosquiteiros representa um problema operacional e a definir a melhor estratégia de implementação para suas regiões de distribuição uniforme.
Data da publicação: 21/09/2023